前三次分别发生在65年尼禄统治时期、164-180年马克乌斯·奥里略时期和250-270年间盖勒乌斯、克劳第乌斯统治时期。而这二百多年期间正好是基督教遭受罗马皇帝迫害的严重时期。

基督耶稣被尼禄用“参与政治”的罪名钉在十字架上，奥里略将无数基督教徒的尸首肢解、挂满街头，为了煽动迫害，罗马的学者们编造基督徒喝婴儿血的谎言。因此，基督教学者普遍认为，三次大瘟疫是神对罗马迫害基督教的严惩。大瘟疫中，曾经下令迫害基督徒的皇帝尼禄、马克乌斯·奥里略、克劳第乌斯都遭到报应染病暴毙。

第四次罗马大瘟疫是一场始发在541年查士丁尼统治时期的大鼠疫，史称“查士丁尼鼠疫”。也是世界史上三次大鼠疫的首次。据拜占庭作家普罗柯比的记载，高峰期拜占庭每天死亡1.6万人，“所有的居民都像美丽的葡萄一样被无情地榨干、碾碎”。

历史学家约翰描述：“人们相互之间正在进行着交谈，突然他们就开始摇晃，然后倒在街上或者家中；一个人手里拿着工具，正坐在那儿做他的手工艺品，他也可能会猛然倒向一边，灵魂出窍；人们在市场上买一些必需品，在他谈话或者数零钱的时候，死亡也许就会突然袭击这边的买者或那边的卖者，商品和货款尚在中间，却没有买者或卖者去捡拾起来……”

鼠疫病人会出现高烧，腹股沟、腋下和颈部淋巴肿大，因死后皮肤常呈紫色，并有斑块，故有“黑死病”之称。后世学者称，拜占庭死亡率达75%。“他们像苍蝇一样地死亡着。垂死者的身体互相堆积起来，半死的人在街上到处打滚”。

“在拜占庭根本不可能看到任何穿着官袍的人，特别是当皇帝也传染上瘟疫的时候”。瘟疫使大街上很难看到行走着的人，偶尔有人出来，他必定是拖着一具尸体出来。

有研究者估计这场瘟疫可能使地中海岸的约数百万人死亡。

在瘟疫来临前夕，查士丁尼征服运动达到了高潮，他抱着企图重建罗马帝国的梦想，丝毫没有想到，他拥抱到的却是对帝国无情打击的鼠疫，自此罗马对欧洲文明的影响力一蹶不振。